En 1959 triunfa la revolución cubana, dando paso al régimen comandado por Fidel Castro primero y por Raúl Castro, después. Estos son los principales momentos en la historia de las relaciones diplomáticas entre los dos países desde ese momento. 1 de enero de 1959 Fidel Castro entra en La Habana acabando con el régimen de Fulgencio Batista. Se aprueba la Ley de Reforma Agraria por la que los terratenientes pierden los latifundios.
1961. Entre el 17 y el 19 abril 1961 se produce el intento de invasión de Cuba por la Bahía de Cochinos. Castro proclama el carácter socialista, marxista-leninista de la Revolución.
1962. El 3 febrero 1962, tras la expulsión de Cuba de la Organización de Estados Americanos (OEA), Kennedy ordena el embargo total de Cuba. La Casa Blanca prohíbe la ayuda a Cuba y a cualquier otro país que brinde asistencia a la isla. Ese mismo año se produce la crisis de los misiles: el presidente Kennedy anuncia que se han descubierto en Cuba misiles ofensivos de la Unión Soviética. Adoptó la llamada ley Torricelli que, además de establecer medidas para limitar el transporte marítimo a Cuba, prohibía el comercio de las subsidiarias de compañías estadounidenses establecidas en terceros países con Cuba.
A estas medidas le siguió la ley Helms-Burton o para la libertad y la solidaridad democrática cubana, aprobada el 12 de marzo de 1996 por el Congreso de EE.UU. Además, el documento señalaba el "desacuerdo (de EE.UU.) con la presencia de instalaciones de inteligencia rusas en Cuba (base de Lourdes)".
En 2004 EE.UU. impuso nuevas restricciones: se limitaba a una vez cada tres años la posibilidad de visitar a familiares en Cuba. El tiempo de permanencia en la isla se restringía a 14 días, mientras no se permitía gastar en territorio cubano más de 50 dólares al día.
En abril de 2009, la Administración Obama decidió cancelar las sanciones impuestas por George W. Además, se decidió reanudar el trabajo en la isla de las empresas de telecomunicaciones estadounidenses.
El 17 de diciembre de 2014 tras el anuncio de la liberación de Alan Gross y de tres cubanos encarcelados en EE UU, Washington y La Habana abren el camino para normalizar relaciones diplomáticas.
EEUU buscará facilitar el envío de remesas y autorizar la expansión de ventas y exportaciones comerciales de ciertos bienes y servicios desde los Estados Unidos. Por su parte, se buscará establecer negociaciones con los gobiernos de Cuba y México para discutir la frontera marítima no resuelta en el Golfo de México y el inicio del proceso de revisión de la designación de Cuba como estado patrocinador del terrorismo.
Funcionarios de la Administración de Obama explicaron que las negociaciones entre ambos gobiernos se iniciaron en la primavera de 2013 cuando el presidente Obama autorizó encuentros en terceros países.
Señalaron además que el Vaticano y el papa Francisco jugaron un importante papel, y que incluso el Sumo Pontífice escribió notas a los presidentes Obama y Raúl Castro.